Come lo stress causa il cancro

di ricerca hanno stabilito che lo stress cronico, da preoccupazioni economiche, problemi di lavoro, tensioni familiari o altre fonti, provoca cambiamenti chimici nel corpo. Questi cambiamenti possono contribuire a molteplici problemi come l'aumento della pressione sanguigna, l'infiammazione e il rilascio di alcuni ormoni.

Alcuni studi hanno suggerito che questi cambiamenti indotti dallo stress possono aumentare il rischio di condizioni come le malattie cardiache e il diabete, e persino il cancro o la diffusione del cancro. 

In un nuovo studio, i ricercatori hanno ora identificato i cambiamenti biologici indotti dallo stress che possono aiutare a spiegare come potrebbe causare la diffusione o la metastasi di un tumore in altre parti del corpo.

I ricercatori hanno dimostrato che gli ormoni indotti dallo stress chiamati glucocorticoidi possono causare cambiamenti in cellule immunitarie chiamate neutrofili. Negli esperimenti sui topi, l'esposizione cronica ai glucocorticoidi ha causato la produzione eccessiva di strutture dei neutrofili chiamate trappole extracellulari dei neutrofili, o NET. E queste trappole appiccicose hanno contribuito a creare un ambiente che ha aiutato le cellule tumorali metastatiche a crescere in organi distanti.

Quando i ricercatori hanno usato composti che rompevano i NET in topi stressati con tumori mammari, i tumori avevano molte meno probabilità di diffondersi ai polmoni, hanno riferito il 22 febbraio su Cancer Cell .

"Quando le persone pensano ai tumori, pensano alle cellule tumorali stesse. Ma un tumore [contiene] molti altri tipi di cellule che possono promuovere la crescita del cancro", ha detto Xue-Yan He, Ph.D., della Washington University School of Medicine di St. Louis, che ha co-condotto lo studio con Mikala Egeblad, Ph.D., ora alla Johns Hopkins University.

"Abbiamo bisogno di capire come l'ambiente nei tessuti distanti può essere modificato, per cambiarlo dal sostenere le metastasi alla loro soppressione", ha aggiunto il dottor He.

"Questo è uno studio entusiasmante, ma sono necessarie ulteriori ricerche per spostare questa idea verso la sperimentazione in studi clinici", ha detto Joanna Watson, Ph.D., della Divisione di Biologia del Cancro dell'NCI, che non è stata coinvolta nello studio. 

"Ma in questo momento, identificare come lo stress influisce biologicamente sui malati di cancro attira l'attenzione sull'importanza di gestire lo stress e fornire un'assistenza più completa per i malati di cancro. ", ha aggiunto Brunilde Gril, Ph.D., anche lei della Divisione di Biologia del Cancro. 

Spianare la strada alle metastasi

Lo stress è inevitabile nella vita moderna. Una classe di ormoni prodotti dal corpo in risposta allo stress, chiamati glucocorticoidi, può potenzialmente influenzare quasi tutti i tipi di cellule del corpo umano. A causa del loro impatto diffuso, la sovraesposizione ai glucocorticoidi è stata collegata a una vasta gamma di problemi di salute. 

Studi precedenti hanno trovato collegamenti tra i glucocorticoidi e il rischio di metastasi del cancro. Diversi anni fa, il Dr. He faceva parte di un team guidato dal Dr. Egeblad presso il Cold Spring Harbor Laboratory di New York che ha iniziato a guardare il quadro più ampio di come ciò potrebbe accadere, dall'esposizione a un ambiente stressante all'eventuale formazione di un tumore metastatico.

Per condurre lo studio, i ricercatori hanno utilizzato due metodi consolidati per modellare lo stress nei topi. Uno è progettato per imitare l'esposizione a uno stress costante, di basso livello e prevedibile. L'altro simula uno stress intermittente, imprevedibile e lieve.

Hanno usato questi metodi per indurre stress cronico in due diversi modelli murini di cancro al seno. In entrambi i modelli, quando i topi sono stati esposti allo stress utilizzando entrambi i metodi, avevano sia tumori mammari più grandi che più metastasi polmonari rispetto ai topi non esposti allo stress. 

ha suggerito che questo aumento della crescita e delle metastasi del tumore non era guidato dagli effetti dello stress sulle cellule tumorali stesse.

Così i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al prossimo colpevole logico, le altre cellule e strutture intorno ai tumori metastatici che si sono formati nei loro polmoni, noti come il loro microambiente. 

Le

analisi genetiche del tessuto polmonare di topi stressati hanno rivelato segni rivelatori che lo stress stava causando cambiamenti nel tessuto polmonare, compresi i cambiamenti che possono impedire alle cellule immunitarie di uccidere le cellule malate, che hanno reso il tessuto particolarmente ospitale spot per tumori metastatici.

Il team ha poi esaminato come gli stessi metodi di induzione dello stress abbiano influenzato le cellule immunitarie presenti nel tessuto polmonare. Sebbene abbiano trovato meno cellule T che combattono il cancro nei polmoni dei topi stressati, i loro esperimenti hanno indicato che questa riduzione non era guidata dal diretto effetti dei glucocorticoidi sulle cellule T.

Ma i glucocorticoidi sembravano alterare l'attività di un tipo di cellula immunitaria chiamata neutrofili. L'esposizione allo stress o l'iniezione diretta di glucocorticoidi nei topi ha causato la migrazione dei neutrofili nel loro tessuto polmonare. I neutrofili, a loro volta, hanno indotto un altro tipo di cellula a produrre una proteina chiamata fibronectina, che è nota per promuovere un ambiente ospitale per le cellule metastatiche. 

Quando i ricercatori hanno rimosso i neutrofili indotti da glucocorticoidi dai topi, l'esposizione allo stress non ha più aumentato la formazione di tumori metastatici nei polmoni.

Un esame più attento dei neutrofili indotti dallo stress ha rilevato molti cambiamenti preoccupanti rispetto al normale comportamento dei neutrofili, tra cui una propensione a produrre una sovrabbondanza di NET, che sono un reticolo di DNA ed enzimi tossici che normalmente intrappolano e uccidono i germi invasori. Ma è anche noto che le NET possono fornire un ambiente I 

neutrofili dei topi stressati formano più NET rispetto a quelli prelevati dai topi non stressati, hanno scoperto i ricercatori. E i topi stressati, o quelli a cui sono stati somministrati direttamente glucocorticoidi, avevano più NET nel sangue e nei polmoni rispetto ai topi non stressati, ha detto il dottor He.

Il

passo successivo è stato quello di vedere se potevano bloccare la produzione di NET nei neutrofili cresciuti in laboratorio. Questi esperimenti hanno confermato che diversi tipi di farmaci potrebbero effettivamente interrompere la produzione di NET nei neutrofili che erano stati esposti ai glucocorticoidi.

Infine, la dottoressa He e i suoi colleghi hanno testato cosa accadrebbe alle metastasi polmonari se si sbarazzassero dei NET nei topi.

Hanno trattato topi stressati con tumori mammari con un composto chiamato DNasi I che può bloccare la formazione di NET. Il trattamento ha ridotto le metastasi polmonari rispetto ai topi stressati e non trattati. Ha anche ridotto le metastasi alla milza nei topi con tumori del pancreas.

Ad oggi, nessuno studio ha collegato lo stress, i livelli di glucocorticoidi e la formazione di NET con la sopravvivenza nelle persone con cancro. Così il dott. Lui e il suo team hanno condotto studi preliminari utilizzando campioni tumorali raccolti da persone con cancro al seno. 

Hanno prima identificato una serie di geni nei topi la cui attività, o espressione, è cambiata in risposta all'esposizione allo stress cronico. Quindi, hanno cercato cambiamenti simili nell'espressione genica nei campioni di tumore prelevati da persone con cancro al seno. 

Non solo hanno trovato modelli simili di espressione genica in alcuni dei campioni di tumore, ma hanno anche dimostrato che le persone con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale i cui tumori avevano questi modelli di espressione genica non vivevano a lungo come le persone i cui campioni ne erano privi. Tuttavia, non hanno visto la stessa associazione nelle persone con tumori negativi al recettore ormonale o HER2-positivi.

Alcuni dei farmaci che il team ha utilizzato per interrompere la produzione di NET nei loro esperimenti sui topi, inclusi gli inibitori CDK4/6, sono approvati dalla FDA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale. Ma sono necessari ulteriori studi per valutare la formazione di NET nelle persone prima di pensare di utilizzare questa strategia per prevenire le metastasi, ha spiegato il dottor Gril. 

"Questo studio è stato condotto in modo molto rigoroso sui topi. Ma abbiamo bisogno di sapere se questa formazione di NET avviene effettivamente nei pazienti a causa dello stress" prima di mirare ai NET con i farmaci, ha spiegato.

Un'altra cautela importante, ha aggiunto il dottor He, è che gli scenari testati in questo studio sono molto diversi dall'esposizione a breve termine ai glucocorticoidi sintetici che molte persone con cancro ottengono attualmente. I glucocorticoidi sintetici come il desametasone sono comunemente usati brevemente durante il trattamento del cancro per aiutare a combattere gli effetti collaterali della chemioterapia. 

"Non stiamo dicendo 'non usare glucocorticoidi in clinica', perché sono molto efficaci per ridurre gli effetti collaterali del trattamento", ha detto il dottor He. 

In questi casi, la durata dell'esposizione probabilmente è importante, ha concordato il dottor Gril. "Lo stress cronico può durare mesi o anni. Questo è diverso da un'iniezione di desametasone".

Mentre

i cambiamenti nel sistema immunitario scoperti in questo studio possono essere un modo in cui lo stress guida le metastasi, è improbabile che sia l'unico modo, ha detto il dottor He. Il suo team sta ora esaminando se la disfunzione del sistema nervoso causata da un eccesso di glucocorticoidi potrebbe anche aiutare le cellule tumorali a diffondersi.

Anche altre cellule immunitarie possono essere colpevoli di diversi tipi di cancro. "Abbiamo scoperto che i neutrofili sono fondamentali nel guidare la diffusione del cancro ai polmoni. Ma organi diversi hanno ambienti diversi, con cellule immunitarie diverse che svolgono ruoli diversi", ha detto il dottor He. "Non lo sappiamo [ancora] sapere se i glucocorticoidi [influenzano] altri tipi di cellule immunitarie".

I molti modi potenziali in cui lo stress potrebbe portare alle metastasi indicano l'importanza di riconoscere e trattare lo stress nei pazienti, ha spiegato la dottoressa Gril. 

I sondaggi esistenti sui risultati riportati dai pazienti "sono efficaci nel valutare i livelli di stress", ha detto.

"E ci sono sempre più interventi psicologici ora, come la terapia cognitivo comportamentale, per aiutare i pazienti a far fronte allo stress e migliorare la loro qualità di vita. Quindi questo è qualcosa che dobbiamo chiedere ai pazienti come parte della loro cura".